Cytogenetika
Z cytogenetického hlediska je v drtivé většině případů Downův syndrom způsoben prostou trisomií chromosomu 21, tedy přítomností tří chromosomů 21 v karyotypu. Příčinou tohoto stavu je proces nondisjunkce – tedy chybného rozestupu chromosomů v průběhu I. či II. meiotického dělení. Tato nondisjunkce nastává nejčastěji na straně matky – tedy v průběhu vývoje oocytu.
Mnohem vzácnější je tzv. translokační forma trisomie 21, u které je nadbytečný chromosom 21 připojen na jiný chromosom. Jde vesměs o různé Robertsonské translokace, u kterých došlo k fúzi dvou akrocentrických chromosomů (chromosomu 21 a jiného, například 14 či 15). Samotná Robertsonská translokace představuje balancovanou chromosomální aberaci, která u svého nositele nevede ke klinickým projevům (příslušný jedinec má však v karyotypu pouhých 45 chromosomů – neboť dva jsou spojené v jeden celek). Ovšem existuje zde významné riziko, že nositel balancované translokace předá svému potomkovi jak fúzovaný chromosom složený z chromosomu 21 a jiného akrocentru, tak i samostatný chromosom 21. Po splynutí této výbavy s chromosomem 21 od druhého rodiče dojde ke vzniku karyotypu, ve kterém bude sice správných 46 chromosomů, ovšem celkem tři kopie chromosomu 21 (dvě samostatné a jedna připojená na jiný akrocentr).
Vzácně se vyskytuje i mosaiková forma Downova syndromu, kdy nadbytečný chromosom 21 nese pouze určitá linie buněk. V tomto případě došlo buď k chybnému rozestupu chromosomů až v průběhu mitotického dělení při vývoji embrya nebo chromosomální mosaika vzniká z původní kompletní trisomie, kdy u určité části buněk došlo ke ztrátě nadbytečného chromosomu 21 (a tím i k obnovení normálního karyotypu). Klinická závažnost takovéto formy je závislá na procentuálním zastoupení linie s trisomickým karyotypem.
